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Association between PD1 mRNA and response to anti-PD1 monotherapy across multiple cancer-types

| 16 octubre, 2018

By Laia Paré et al.  Ann Oncol. 2018 Aug 27. doi: 10.1093/annonc/mdy335. [Epub ahead of print]

El tratamiento con inmunoterapia es ya una realidad que ha irrumpido con fuerza en el algoritmo terapéutico de múltiples tumores. En la actualidad, uno de los principales retos reside en la identificación de marcadores que permitan anticipar que pacientes son los que mas van a beneficiarse del tratamiento con moduladores de los puntos de control inmunológicos (ICIs). Con este fin, la expresión de PD-L1 en la muestra de tumor es, por el momento, el biomarcador de uso mas extendido en la rutina asistencial. A pesar de ello, la tasa de respuesta global al tratamiento con ICIs en monoterapia es muy variable – del 0% a 50%- y se han descrito respuestas en pacientes sin expresión de PD-L1. Es por ello que otros múltiples biomarcadores inmunológicos están siendo explorados en la actualidad con el propósito de perfeccionar el valor predictivo terapéutico de esta nueva estrategia del tratamiento del cáncer.

El trabajo publicado recientemente por L.Paré et al. en Annals of Oncology, se enmarca en este propósito. Los autores evalúan el papel de la expresión del receptor programmed cell death protein 1 (PD-1) en el tumor con la hipótesis de que la expresión variable de la diana terapéutica en el tumor podría explicar las diferencias en respuestas observadas en los distintos tumores solidos.

Los autores obtuvieron datos in-silico de RNA-seq del TCGA de 10.078 tumores representativos de 34 tipos de cáncer. Evaluaron la expresión de PD-1 así como de 547 genes relacionados con el sistema inmune y 18 firmas génicas. Inicialmente se realizaron correlaciones entre cada gen y la tasa de respuesta reportada en la literatura. Se incluyeron solo estudios de anti-PD-1 en monoterapia y que incluyeran al menos 20 pacientes no seleccionados por biomarcador. Para reproducir estos hallazgos en el entorno clínico, se analizó la expresión (RNAm) de PD-1 utilizando la plataforma nCounter en 773 muestras tumorales in-house de 17 tipos de cáncer y posteriormente se validó su valor predictivo en una cohorte de 102 pacientes tratados con ICIs. También se evaluó la relación de PD-1 RNAm con la expresión por inmunohistoquímica (IHC) así como con la infiltración tumoral linfocitaria (sTILs).

La expresión in-silico de PD-1 (TCGA), mostro una fuerte correlación con la infiltración de CD8 y las firmas inmunes (r>0.80) así como una significativa variación inter-tumoral observándose diferencias significativas en la proporción de tumores con alta expresión de PD-1 (PD1-alto definido como percentil 80) según el tipo de tumor (0-84%, p<0,001). Así mismo, se encontró una fuerte correlación entre los tumores con alta expresión de PD-1 y las tasas de respuesta reportadas en la literatura (r 0,91), sugiriendo que el 83% de las diferencias en las tasas de respuesta observadas entre los distintos tipos de cáncer podrían, en parte, explicarse por la expresión de PD-1. La correlación fue inferior para en otros genes/firmas estudiadas incluidos PD-L1.

Usando el mismo punto de corte óptimo identificado in-silico (percentil 80), la serie de 773 muestras in-house reprodujo las mismas proporciones de tumores con alta expresión de PD-1 observadas previamente en el TCGA (coeficiente de correlación 0,92). Finalmente, con el objetivo de evaluar el valor predictivo de PD-1, se evaluó su relación con las tasas de respuesta en una cohorte de 102 pacientes tratados con anti-PD1 en monoterapia. Utilizando el mismo punto de corte óptimo de RNAm de PD-1 las tasas de respuesta fueron variables según los niveles de expresión (ORR PD1-alto, -intermedio y -bajo 51.5%, 26.6% y 15.0% respectivamente), observándose una asociación significativa entre la respuesta al tratamiento y la alta expresión RNAm  (PD1-alto vs intermedio/bajo =8.31; P<0.001). Por el contrario, no se observó asociación entre la respuesta clínica y la expresión de PD-L1 por IHC o porcentaje de TILs.

Los resultados de este estudio apoyan el valor de la expresión de PD-1 RNAm como predictor de la respuesta al tratamiento con ICIs, La validación de dichos hallazgos en estudios prospectivos esta garantizada.

Category: Noticias

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