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Dual MET and ERBB inhibition overcomes intratumor plasticity in osimertinib-resistantadvanced non-small-cell lung cancer (NSCLC)

| 23 octubre, 2017

By Martinez A. et al. Annals of Oncology 28: 2451–2457, 2017
La adquisición de resistencias a inhibidores de la tirosina cinasa (TKIs) en pacientes con carcinoma de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) portadores de mutaciones en el gen del receptor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un proceso dinámico, asociado a plasticidad genética y heterogeneidad tumoral que acontece durante el tratamiento como mecanismo de adaptación y supervivencia tumoral. En la actualidad osimertinib (AZD9291), un TKIs de tercera generación con actividad dual para mutaciones de sensibilidad y de resistencia (T790M), es el único fármaco con aprobación asistencial tras la progresión a un inhibidor de primera o segunda generación. No obstante, la característica heterogeneidad tumoral asociada a la adquisición de resistencias dificulta la selección de la mejor opción terapéutica en cada contexto clínico.
El trabajo de A. Martinez et al. (VHIO), recientemente publicado en Annals of Oncology, describen mediante re-biopsias tumorales seriadas en el tiempo y bajo la presión selectiva de distintos TKIs (primera y tercera generación), la plasticidad y adaptación genética evolutiva del CPCNP-EGFR mutado. La caracterización genotípica del tumor en distintos tiempos de la enfermedad, confirma la adquisición temporal de mutaciones de resistencia en la vía de EGFR (T790M) tras la exposición a un TKI de una primera generación, así como cMET y KRAS tras el tratamiento con un TKI de tercera generación.
Los autores utilizan un modelo murino ortotópico xenógrafo (PDOX), obtenido a partir del tejido fresco obtenido de una metástasis cerebral cMET dependiente tras progresión a TKI de tercera generación, que permite genotipar los cambios acontecidos tras la progresión tumoral bajo distintos tratamientos. A diferencia del tratamiento con quimioterapia, la inhibición de la señalización vía EGFR o c-MET promueve la emergencia de alteraciones genéticas en EGFR/cMET/KRAS, confirmando la adicción de los tumores a la vía de señalización de TKR/KRAS/MAPK como mecanismo esencial de resistencia y progresión tumoral. Por otra parte, la inhibición dual de la vía de la señalización mediada por cMET y EGFR mediante el tratamiento combinado con capmatinib y afatinib, consigue un mayor control del crecimiento tumoral respecto a la monoterapia con el inhibidor de EGFR o cMET. Los autores apuntan como posible determinante de la respuesta obtenida con la combinación con afatinib (un inhibidor de EGFR, HER2 y HER4) la dependencia oncogénica con otros miembros de la familia de ERBB (3/4).
Así mismo, a partir del estudio de perfiles moleculares de expresión en células únicas a partir de single-cell transcriptome profile, los autores demuestran la existencia de un clon dependiente de KRAS enriquecido con firmas de expresión inmunes, sugiriendo el potencial del tratamiento con inhibidores de PD-(L)1 en tumores dependientes de EGFR tras la progresión a multiples líneas consecutivas de tratamientos dirigidos.
Los resultados de este trabajo confirman la hipótesis de la coexistencia tumoral de múltiples clones genéticos con capacidad intrínseca para resistir y evolucionar con el tiempo, apoyando la hipótesis del enriquecimiento y selección clonal selectiva bajo la presión del tratamiento dirigido.

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