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Tracking the Evolution of Non–Small-Cell Lung Cancer, New England Journal of Medicine 2017 (M. Jamal-Hanjani et al.) Phylogenetic ctDNA analysis depicts early stage lung cancer evolution, Nature 2017 (Abbosh C. et al.)

| 19 mayo, 2017

El estudio TRACERx, M. Jamal-Hanjani et al. del grupo de Charles Swanton, publicado recientemente en la revista NEJM, desvela por primera vez mecanismos esenciales en el proceso evolutivo genómico del carcinoma pulmonar de célula no pequeña (CPCNP) así como su implicación pronostica en estadios iniciales de la enfermedad.

Los autores analizan 100 muestras de CPCNP en estadios iniciales, de las más de 700 incluidas en el estudio TRACERx (TRAking non-small cell lung Cancer Evolution through therapy) y evalúan la heterogeneidad intratumoral así como la naturaleza clonal o subclonal de posibles eventos conductores o ‘driver’ mediante secuenciación del completa del exoma de múltiples áreas tumorales (327 por tumor). Los resultados confirman la heterogeneidad universal del CPCNP, identificándose como eventos precoces evolutivos clonales mutaciones conductoras de genes como EGFR, MET y BRAF, y por otra parte la diversificación generalizada en el 75% de las muestras analizadas de eventos tardíos subclonales en genes como PIK3CA, NF1, KRAS, p53 y miembros de la familia NOTCH.  Los hallazgos demuestran la gran diversificación intratumoral de las mutaciones subclonales, hecho que pone en relieve la limitación inherente de realizar biopsias individuales en la selección de tratamientos dirigidos. Un dato relevante es que los autores identifican la inestabilidad cromosómica como un evento predominante en la evolución paralela del CPCNP. La diversidad intratumoral de copias génicas se identifica como un factor de mal pronóstico al asociarse a un riesgo cuatro veces superior de recurrencia o muerte [HR 4.9; 95% CI 1.8 to 13.1; p= 4.4x10-4].  Los datos obtenidos apoyan el papel de la heterogeneidad intratumoral como evento inherente a la evolución tumoral del CPCNP esencial para el desarrollo de resistencias al tratamiento, permitiendo identificar a un subgrupo de riesgo que podría beneficiarse de un estrecho seguimiento y de una intervención terapéutica precoz.

En el seno del mismo estudio TRACERx, se realizó colección de muestras de sangre para realizar una caracterización filogenética tumoral de forma no invasiva, a partir de la monitorización de ADN circulante tumoral (ctADN) mediante sequenciación (NGS) multiplex-PCR de variantes clonales y subclonales de nucleótidos únicos.   Abbosh C. et al.  reportan en la revista Nature los resultados del análisis de 96 de los 100 pacientes incluidos en el TRACERx y evalúan si la diversidad genética y eventos evolutivos dinámicos subclonales pueden ser rastreados clínicamente permitiendo así la identificación del grupo de riesgo de recidiva precoz y resistencia al tratamiento adyuvante sistémico.

Los resultados demuestran la correlación lineal entre la mediana de frecuencia alélica de detección plasmática (VAF) y el volumen tumoral así como alta sensibilidad de la técnica para la identificación de tumores de pequeño volumen que podrían quedar en el límite de detección por técnicas de cribado por imagen, como la tomografía axial computerizada (TAC) de bajas dosis.  Así mismo cambios precoces en los niveles de ctDNA plasmáticos tanto de las variantes clonales como subclonales fueron identificados en pacientes previa detección radiológica de la recidiva. La monitorización del ctADN por tanto, es una estrategia potencial para la identificación precoz de los pacientes con enfermedad residual de mayor riesgo de recidiva y que podrían obtener el mayor beneficio del tratamiento sistémico. No obstante, estamos aún lejos de poder considerar esta técnica como método de cribado universal. Quedan muchas cuestiones por resolver como el coste de la técnica, definir el umbral de detección predictivo de un mayor riesgo de recidiva, así como la necesidad de demostrar su potencial clínico en términos de supervivencia en el seno de un ensayo clínico prospectivo. En cualquier caso, estamos ante un gran reto de futuro que sin duda permitirá mejorar los resultados clínicos de esta enfermedad.

Category: Publicaciones & Prensa

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