Comments on SHP2 is required for growth of KRAS-mutant non-small-cell lung cancer in vivo; Mutant KRAS-driven cancers depend on PTPN11/SHP2 phosphatase; by Dietrich A. Ruess et al. and Sara Mainardi, at Nat Med. 2018 May 28
Las mutaciones de RAS son las alteraciones somáticas más comunes identificadas en los tumores sólidos, mayoritariamente cáncer de páncreas, colorectal y cáncer de pulmón de célula no pequeña. No obstante, en la actualidad, ninguna estrategia de tratamiento dirigido, mas allá del tratamiento sistémico con quimioterapia o inmunoterapia, ha demostrado ser efectiva en este tipo de tumores. La activación de mecanismos compensatorios de resistencia tras la inhibición de efectores de la señalización de RAS o inhibidores de MEK, así como la ausencia de eficacia del bloqueo upstream de receptores de crecimiento en tumores con mutaciones de KRAS, han dificultado la identificación de estrategias terapéuticas efectivas en este grupo de tumores RAS-dependientes.
La proteína SHP2, codificada por PTPN11, es necesaria para la señalización de factores de crecimiento, citoquinas y receptores de integrinas así como la activación de múltiples vías de señalización oncogénicas como RAS-RAF-MEK-ERK y JAK-STAT. Hasta la actualidad su función se había considerado dispensable para mantener la función oncogénica de KRAS y su inhibición, mediada por PTPN11, inefectiva en líneas celulares con mutaciones de KRAS o BRAF.
En el trabajo publicado recientemente en Nature Medicine, de Ruess et al, a partir de modelos murinos pancreáticos y de cáncer de pulmón combinados con ensayos de inhibición farmacológica, confirman que existe dependencia de KRAS-SHP2 durante la señalización en el proceso de carcinogénesis. Así mismo demuestran como la pérdida de función de SHP2 desacelera la progresión tumoral y sensibiliza a la inhibición de MEK. En la misma edición de Nature Medicine, Mainardi S. et al, en colaboración con investigadores de ámbito nacional, complementan las observaciones del grupo de Ruess y confirman como a diferencia de los cultivos celulares, la inhibición in vivo de SHP2 en modelos KRAS mutados resulta en una respuesta senescente que aumenta bajo inhibición de MEK.
Los datos conjuntos apoyan la inhibición dual de SHP2/MEK como una nueva estrategia de tratamiento en tumores dependientes de receptores tirosina quinasa (RTK) y KRAS-mutados.