Entre la financiación del proyecto del investigador Juan Rodríguez Vita está la Ayuda ASEICA +QueUnTrail Alcoy. Supone un nuevo enfoque para las terapias oncológicas y su eficacia.
Valencia (28.11.2023). Un equipo internacional de investigadores del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF), del German Cancer Research Center (DKFZ) y de la Facultad de Medicina de Göttingen (UMG) descubren un nuevo mecanismo responsable de la pérdida de tejido adiposo provocada por los tumores. El estudio acaba de ser publicado en Nature Cancer y entre la financiación del proyecto está la Ayuda ASEICA +QueUnTrail Alcoy
Juan Rodríguez Vita, jefe del grupo Comunicación Tumor Estroma del CIPF y socio de ASEICA, en colaboración con Andreas Fischer, de la UMG llevan a cabo un estudio sobre la relación del cáncer y los vasos sanguíneos presentes en la grasa que tiene como consecuencia la pérdida de peso y la debilitación de los pacientes con cáncer.
La caquexia es un síndrome de deterioro progresivo que se caracteriza por la pérdida de grasa y masa muscular. Alrededor del 80% de las personas con cáncer avanzado sufren caquexia. La pérdida de tejido se produce en respuesta a señales enviadas por el tumor, en esta línea, el equipo del CIPF se planteó si el endotelio, la capa interna de los vasos sanguíneos, por sí mismo puede influir en la remodelación del tejido.
La revista Nature Cancer publica los resultados
Esta pérdida de masa corporal (caquexia) disminuye la calidad de vida e influye en la mala respuesta a la quimioterapia. Aparte de curar la enfermedad primaria (en este caso el cáncer), no existen tratamientos estandarizados para revertir la caquexia, poco investigada a día de hoy.
El investigador Juan Rodríguez Vita muestra en este trabajo que las células que componen el endotelio del tejido adiposo responden a las señales enviadas por los tumores amplificando esas señales, provocando que sea incapaz de almacenar grasa tan eficientemente como antes, y llevando al desgaste del tejido adiposo blanco.
Este estudio, liderado por el CIPF, muestra que el cáncer manipula el endotelio en sitios distantes para que éste aumente su señal e induzca la pérdida de grasa. Esta amplificación se consigue mediante la producción de ácido retinoico -un derivado de la vitamina A- y la interleucina 33 -proteína que regula a las células del sistema inmunológico.
“Las proteínas proinflamatorias secretadas por el tumor son responsables del desgaste de tejido. La remodelación del tejido adiposo blanco (WAT) se inicia temprano durante la caquexia, lo que conduce a un metabolismo lipídico alterado, resistencia a la insulina, infiltración de macrófagos, inflamación crónica y, finalmente, fibrosis”, señala Rodríguez-Vita.
“Nuestra hipótesis de que el endotelio interviene en el desgaste de tejido se basó en nuestro trabajo anterior que muestra que los factores derivados del cáncer preparan los vasos sanguíneos en sitios distantes para facilitar la localización de las células tumorales circulantes. Este estudio nos hizo pensar que en otros órganos, como el tejido adiposo, dichas señales podrían tener otras consecuencias”, añade el investigador del CIPF.
“Uno de los problemas que plantea este estudio es que el ácido retinoico tiene funciones muy amplias en muchos órganos, lo que lo hace imprescindible para el correcto funcionamiento de dichos órganos. Será de suma importancia estudiar cuidadosamente si el bloqueo farmacológico a largo plazo de la actividad del ácido retinoico es tolerable”, concluye Rodríguez-Vita.
El proceso inflamatorio consta de dos fases, una de inicio en la que se producen los eventos clásicos de hinchazón y dolor; y la fase de terminación en la que el tejido vuelve al estado inicial. Esta última fase corre a cargo de las células inmunitarias, principalmente los macrófagos, que de manera activa bloquean los eventos de la fase anterior para intentar parar la inflamación.
Durante la precaquexia, observamos que la activación de Notch1 en el endotelio de la grasa condujo a una mayor expresión del factor de adhesión de leucocitos VCAM-1. Como consecuencia, aumentó la infiltración de células inmunitarias, en concreto macrófagos. Dado que dichos macrófagos estaban induciendo la segunda fase del proceso inflamatorio, esto provocó la fibrosis y pérdida de función del tejido adiposo.
El análisis bioinformático reveló que el metabolismo de la vitamina A, cuyo producto es el ácido retinoico, estaba altamente aumentado.
Rodríguez-Vita subraya que “la señalización endotelial sostenida de Notch1 inicia un círculo vicioso que resulta en una producción excesiva de ácido retinoico en la grasa. La inhibición farmacológica de la señalización del ácido retinoico impidió la remodelación de la grasa durante la caquexia, lo que respalda esta conclusión”.
Diferencias de sexo
Una pregunta pendiente en el campo de la caquexia es por qué los hombres se ven más gravemente afectados que las mujeres. En este estudio se observó que una explicación para esta diferencia podría estar en las señales de amplificación producidas por el endotelio.
DOI: https://doi.org/10.1038/s43018-023-00622-y
Link to the paper: https://www.nature.com/articles/s43018-023-00622-y
