By Olmeda D. et al. Nature 546 (7660): 676-680
La metástasis distal se considera el paso más letal de la progresión tumoral, sin embargo, la presencia de metástasis en el ganglio centinela se considera actualmente como un factor negativo en el pronóstico de muchos tipos de cáncer, incluyendo el melanoma. De hecho, se considera que la metástasis linfática es uno de los eventos iniciales del proceso metastásico. La comprensión de los mecanismos de formación del nicho pre-metastásico en ganglios linfáticos centinelas podría ser crucial para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas anti-metastásicas. Durante este proceso el tumor secreta multitud de factores incluyendo factores solubles y vesículas extracelulares que median cambios en su microambiente y promueven linfangiogénesis. Hasta la fecha se asumía que el proceso linfangiogénico ocurría principalmente en el entorno del tumor primario y en el nódulo centinela. Sin embargo, la Dra. Soengas acaba de publicar un trabajo en el cual demuestra que los factores secretados por el tumor pueden producir tanto linfangiogénesis proximal como distal en órganos donde se producirá la metástasis, abriendo así nuevas vías de investigación y entendimiento del proceso metastásico.
En este trabajo, la Dra. Soengas, en colaboración con la Dra. Ortega del CNIO han desarrollado modelos de ratón, denominados “MetAlert”, que permiten detectar el proceso linfangiogénico asociado a la metástasis. Estos animales parten de una cepa knock-in de ratón que expresa el gen de luciferasa bajo la regulación interna de las secuencias del promotor de VEGFR3, el principal mediador de la linfangiogénesis. A partir de estos ratones se obtuvieron cepas inmunocompetentes e inmunodeficientes que les han permitido analizar líneas celulares de melanoma de ratón y humano.
Los resultados de este trabajo demuestran que el factor midkine es secretado por células de melanoma siendo uno de los principales responsables en la neo-linfangiogenesis local y distal producida por el tumor primario. De manera importante, la expresión de Midkine en melanoma esta asociada a un peor pronóstico y supervivencia en una serie retrospectiva de pacientes de melanoma. Mecanísticamente el factor Midkine secretado por las células de melanoma activa la vía de señalización mTOR en células epiteliales linfáticas promoviendo de esta manera linfangiogénesis. Este estudio abre la vía de análisis de nuevos inhibidores de este factor dado que también demuestran que su bloqueo reduce el potencial metastásico del melanoma. En su conjunto este estudio sugiere que la aplicación de inhibidores o anticuerpos bloqueantes de midkine podría ser un nuevo ángulo de ataque para prevenir la metástasis de que podría ser testado con estrategias actuales dirigidas contra el melanoma.