Investigadores de la Universidad de California San Diego han descubierto por primera vez un patrón de mutaciones en el ADN que relaciona al cáncer de vejiga con el consumo de tabaco. El descubrimiento ha sido posible gracias a una nueva herramienta basada en el aprendizaje automático que el equipo ha desarrollado para encontrar patrones de mutaciones causadas por compuestos cancerígenos, así como otros procesos que alteran el ADN.
El trabajo, publicado en la portada del número de noviembre de Cell Genomics, ayudará a los investigadores a identificar aquellos factores ambientales, como el tabaco o la radiación ultravioleta, que causan cáncer en determinados pacientes.
Cada una de estas exposiciones ambientales altera el ADN de una forma única, generando por tanto un patrón específico de mutaciones denominado firma mutacional. Si una firma se encuentra en el ADN de las células tumorales de un paciente, esto implica que el tumor ha estado expuesto al factor causante de esa firma. El hecho de conocer qué firmas mutacionales están presentes en un determinado cáncer podría también tener un impacto a la hora del desarrollo de tratamientos personalizados para los pacientes.
En este estudio, los investigadores encontraron una firma mutacional en el ADN del cáncer de vejiga relacionada con el tabaquismo. El hallazgo es significativo porque ya se había detectado con anterioridad una firma mutacional relacionada con el tabaquismo en el cáncer de pulmón, pero no en el cáncer de vejiga.
“Existe una sólida evidencia epidemiológica que relaciona el cáncer de vejiga con el tabaquismo. Incluso vemos una firma mutacional específica en otros tejidos, como la boca, el esófago y los pulmones, que están directamente expuestos a los compuestos cancerígenos del tabaco”, asegura el autor principal del estudio, Ludmil Alexandrov, profesor de bioingeniería y medicina celular y molecular en la UC San Diego. «El hecho de que no encontráramos esta firma en la vejiga era extraño».
El grupo de investigación dirigido por Alexandrov muestra ahora que existe una firma mutacional del tabaquismo en el cáncer de vejiga y, además, que es diferente a la firma que se encuentra en el cáncer de pulmón. Por otro lado, también han encontrado esta firma en tejidos normales de vejiga de fumadores que no han llegado a desarrollar cáncer. La firma no se ha encontrado en los tejidos normales de vejiga de no fumadores.
«Lo que esta firma nos dice es que ciertas mutaciones en el ADN de las personas fumadoras se deben a la exposición al humo del tabaco», afirma el primer autor del estudio, Marcos Díaz Gay, investigador postdoctoral en el laboratorio de Alexandrov y miembro de ASEICA. “Esto no significa necesariamente que vayan a desarrollar un tumor, pero cuanto más se fuma, más mutaciones se están acumulando en las células y más aumenta el riesgo de desarrollar cáncer”.
Un descubrimiento posible gracias al aprendizaje automático de última generación
Los investigadores encontraron la firma mutacional asociada al tabaco con una herramienta de aprendizaje automático de última generación desarrollada por el laboratorio de Alexandrov. El equipo sostiene que se trata de la herramienta bioinformática automatizada más avanzada para extraer firmas mutacionales a partir de grandes cantidades de datos genéticos.
“Se trata de un algoritmo de aprendizaje automático que permite reconocer y extraer patrones de mutaciones de los datos genómicos”, afirma Alexandrov. “Identifica esos patrones que conocemos como firmas mutacionales y permite relacionarlos con su significado biológico”.
Este algoritmo de aprendizaje automático se podría comparar con una selección de conversaciones individuales en una fiesta.
“Tienes a varios grupos de personas hablando a tu alrededor, y solo estás interesado en escuchar a ciertas personas”, señala Alexandrov. “Nuestra herramienta permite esencialmente hacer esto, pero con los datos genéticos del cáncer. En el mundo hay personas expuestas a múltiples mutágenos ambientales y algunas de estas exposiciones están dejando huella en sus genomas. Esta herramienta analiza todos esos datos para identificar cuáles son los procesos que causan las mutaciones”.
La herramienta se utilizó para analizar 23.827 cánceres humanos previamente secuenciados. Se encontraron cuatro firmas mutacionales, incluida la del cáncer de vejiga vinculada al tabaquismo, que no había sido detectada por ninguna otra herramienta. Las otras tres firmas, que se identificaron en los cánceres de estómago, colon e hígado, requerirán estudios posteriores para dilucidar qué procesos las causan.
Para evaluar el rendimiento de esta nueva herramienta, los investigadores la pusieron a prueba frente a otras 13 herramientas bioinformáticas existentes. Se evaluó la capacidad de las herramientas para extraer firmas mutacionales en más de 80.000 muestras sintéticas de cáncer. La herramienta desarrollada por el equipo de Alexandrov superó a todas las demás, detectando entre un 20 y un 50 % más de verdaderos positivos, con cinco veces menos falsos positivos.
“En bioinformática, ésta es la primera vez que se realiza una evaluación comparativa tan completa a esta escala para la extracción de firmas mutacionales”, afirma Díaz Gay.
Un estudio como éste también es costoso, como señala Alexandrov. «Gracias a la financiación de Cancer Research UK hemos podido hacer esta extensa evaluación técnica, algo que no se suele hacer comúnmente».
Desarrollando una herramienta más accesible y personalizada
El próximo objetivo del equipo es crear una herramienta web, para que más investigadores puedan usar su metodología y, como resultado, analizar a más pacientes.
“En este momento, esta herramienta requiere experiencia en bioinformática para ejecutarla”, afirma Alexandrov. “Lo que queremos es crear una versión fácil de usar en la web, en la que los investigadores puedan simplemente introducir las mutaciones de un paciente, y de inmediato les proporcione el conjunto de firmas mutacionales y los procesos que las causaron”.
“Nuestra idea para el futuro es aprovechar esta herramienta para analizar a los pacientes a nivel individual y contribuir en el desarrollo de la medicina personalizada”, concluye Díaz-Gay.
Título del artículo: «Uncovering novel mutational signatures by de novo extraction with SigProfilerExtractor».
Enlace al artículo: https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100179
Fuente original: Liezel Labios (UC San Diego)
Enlace a la fuente original: https://today.ucsd.edu/story/mutational-signature-linking-bladder-cancer-and-tobacco-smoking-found-with-new-ai-tool
Traducción: UC San Diego
Imagen: Laura Rodríguez Porras
